袁晋青 王婧  中国医学科学院阜外心血管病医院

　　近几年研究表明，患者对抗血小板药物的反应存在显著个体差异，氯吡格雷并不能使所有的患者都能获得相同的益处。部分患者血小板未能得到充分抑制，导致严重支架内血栓形成等不良心血管事件发生，因此氯吡格雷抵抗(clopidogrel resistance，CR)的概念日益引起人们关注。
　　一、氯吡格雷抵抗的定义和发生机制
　　有关氯吡格雷抵抗国际上仍缺乏一致性的标准，在不同的研究中采用的标准都是经验性定义。Muller等[3] 定义：无反应即氯吡格雷600 mg负荷剂量服用4 h后，对ADP诱导的血小板聚集的抑制较基线值降低10%，半反应为10%～29%，正常反应即抑制超过30%。Gurbel等[4]将其定义为用百分比计算血小板聚集，使用5 μmol/L的ADP作激动剂，基线值与使用氯吡格雷后最大血小板聚集的差值<10%定义为氯吡格雷抵抗。Barragan等[5]将其定义为在治疗的任何时间内血小板反应性均>50%。目前国外研究多以基线水平与用药后血小板聚集度的绝对差值≤10%视为存在药物抵抗。
　　氯吡格雷抵抗的发生机制尚不完全清楚。Nguyen等[6]将其大致分为外部因素和内部因素。外部因素包括：某些患者依从性差、氯吡格雷的生物利用度低、使用剂量过低、药物-药物相互作用使CYP 450对氯吡格雷的代谢减慢等。药物-药物相互作用是引起氯吡格雷抵抗外在原因中最重要的因素。氯吡格雷抵抗的内部因素包括：基因的多态性、血小板激活途径的变异，导致血小板高反应性等，其中CYP2C19基因多态性是引起氯吡格雷抵抗最重要的内部因素。
　　氯吡格雷抵抗的临床处理：
　　1．避免药物间相互作用：几项回顾性研究显示，氯吡格雷和质子泵抑制剂（PPI）合用导致的心血管事件增加。PRINCIPLE TIMI-44和TRITON-TIMI 38 研究显示：PPI并不影响服用氯吡格雷或普拉格雷患者的临床结局，现有的证据不支持在应用噻吩并吡啶治疗的患者避免联合应用PPI。COGENT研究结果也显示，氯吡咯雷和PPI联合应用与不良心血管事件无相关性。此项前瞻性随机对照研究与以往的回顾性研究及事后分析相比更具有说服力。
　　综合多项研究结果，尽管氯吡格雷在药物代谢水平与PPI存在一定程度的相互作用，但二者合用是否导致不良临床事件发生率增加尚无确切证据。因此，美国FDA建议：在有发生消化道出血的高危患者（正在使用双联抗血小板治疗）应当使用PPI。总之，进一步的临床研究证据仍有待完成。
　　2．增加氯吡格雷剂量：研究表明，高剂量的氯吡格雷对ADP诱导的血小板聚集的抑制效应更为显著。早年多项研究及荟萃分析显示：高剂量氯吡格雷（600 mg负荷量，150 mg维持量）明显减少不良心血管事件发生率，同时也使氯吡格雷抵抗的发生率降低。CURRENT OASIS-7 研究发现：在行PCI的急性冠状动脉综合征患者，高剂量氯吡格雷组，比标准剂量组明显降低死亡、心梗或卒中联合终点的相对危险性，同时也减少支架内血栓形成，而对未行介入治疗者，两组无显著差异。
　　GRAVITAS研究的主要目的是：确定PCI术后有高残余血小板反应性的患者，氯吡格雷高剂量是否比标准剂量在预防心血管事件方面更为有效。结果显示：氯吡格雷高剂量组（600 mg负荷量，150 mg维持量6个月）和标准剂量组（300 mg负荷量，75 mg维持量6个月）在6个月时心血管死亡、非致死性心梗和支架血栓联合终点发生率无显著性差异（2.3% vs. 2.3%，P=0.98）；该研究结果表明：PCI术后患者，通过单一血小板功能检测，对残余血小板高反应性的低危患者不应使用高剂量氯吡格雷治疗。
　　未来对PCI术后有残余血小板高反应性的患者，不同剂量氯吡格雷和新型抗血小板药物的研究有望得出更明确的结论。
　　3．联合应用Ⅱb／Ⅲa受体拮抗剂：有关Ⅱb／Ⅲa受体拮抗剂用于氯吡格雷抵抗的治疗尚无确切证据。ISAR-REACT-2研究显示：在非ST段抬高急性冠脉综合征高危患者（肌钙蛋白阳性者），在行介入治疗时，氯吡格雷600 mg负荷量，同时予阿司匹林及阿昔单抗三联抗血小板治疗，30天和1年时死亡、心梗或急诊靶血管重建均明显低于双联抗血小板组。综合现有的研究，Ⅱb／Ⅲa受体拮抗剂在NSTE-ACS中高危患者，特别是糖尿病、心电图ST段明显改变、肌钙蛋白阳性，并行介入治疗时尤为适用（Ia类推荐）。Ⅱb／Ⅲa受体拮抗剂可能对大范围血栓或噻吩吡啶类药物未达负荷量的患者有更多的益处。
　　4．换用新型P2Y12受体拮抗剂：普拉格雷是一种更强效的，迅速且持久的噻吩吡啶类血小板抑制剂，且它的代谢不受 CPY2C19等位基因变异的影响。TRITON-TIMI 38研究显示：对于中危至高危ACS患者，普拉格雷60 mg负荷剂量和10 mg维持剂量，较氯吡格雷300 mg负荷剂量和75 mg维持剂量能更显著地降低心血管死亡，非致死性心肌梗死和中风主要终点事件。普拉格雷在降低缺血事件，急诊靶血管重建，支架内血栓方面也较氯吡格雷有明显的优势，因而有更佳的临床获益，特别对于糖尿病患者尤为突出。然而值得注意的是，普拉格雷组的严重出血危险相对增加了32%，其中尤以致死性出血为著。因此，使用普拉格雷时，应当谨慎地选择患者，对于行冠状动脉旁路移植术或有脑血管疾病史的患者，应尽量避免使用。
　　TIMI-38研究遗传学亚组分析显示：CYP2C19功能缺失等位基因携带者与未携带者相比，前者氯吡格雷活性代谢产物水平明显降低，血小板抑制也明显减弱，同时严重不良心血管事件发生率（心血管死亡、心梗或中风），包括支架血栓显著增加。与之相反，无论CYP2C19基因变异与否，普拉格雷治疗者，其活性代谢产物水平和血小板抑制均未受影响，也不影响临床心血管事件发生率。因此，由基因变异所导致的氯吡格雷抵抗患者，普拉格雷可作为替代药物。
　　2010年TCT大会公布的PRO-GR试验，其目的：1.研究PCI术后有氯吡格雷抵抗的患者，普拉格雷10 mg/d与氯吡格雷150mg/日的抗血小板效果。2.评估CYP2C19*2功能缺失等位基因对血小板反应性变化的影响。结果显示：对于PCI术后氯吡格雷治疗情况下，有高血小板反应性患者，普拉格雷（10mg/d）比高维持量氯吡格雷(150 mg/d)降低血小板反应更有效。其效果在携带至少一个CYP2C19*2功能缺失等位基因的患者更为显著。该研究表明：PCI术后有氯吡格雷抵抗的高危患者，基因型可能有助于选择是增加氯吡格雷维持量，抑或给予普拉格雷。
　　替卡格雷是一种可逆的P2Y12受体拮抗剂，吸收快，不需要代谢激活，其抗血小板作用迅速，且与药物暴露水平相关，与氯吡格雷相比有更好地降低心血管事件的作用。可作为氯吡格雷抵抗患者的另一替代药物。PLATO研究入选18624例急性冠脉综合征患者(包括中高危NSTE-ACS和STEMI)，分别接受替卡格雷（180 mg负荷量，90 mg每日两次维持量）和氯吡格雷（300 mg负荷剂量和75 mg维持剂量）治疗，结果显示：30天和一年随访时，替卡格雷组心血管死亡、心梗或中风联合终点发生率明显低于氯吡格雷组（4.77% vs 5.43%，P=0.045；5.28% vs. 6.60%，P<0.001）。
　　对PLATO研究的遗传学亚组分析发现：无论CYP2C19和/或 ABCB1基因型如何变异，替卡格雷（Ticagrelor）在降低心血管死亡、心梗或卒中联合终点发生率方面均优于氯吡格雷；而在氯吡格雷治疗组，CYP2C19功能缺失等位基因携带者与未携带者相比，不良心血管事件率明显增高。2010年公布的ESC指南中，对于急性冠脉综合征患者已推荐使用新型抗血小板药物普拉格雷（NSTE-ACS：IIa-B；STEMI：I-B）和替卡格雷（均为I-B）。上述研究为部分氯吡格雷“抵抗”患者提供了新选择。
　　坎格雷拉是一种新型静脉抗血小板药物，直接作用于P2Y12受体，从而快速，可逆地抑制血小板聚集。CHAMPION PLATFORM试验表明坎格雷拉未降低主要终点事件，但显著减低了死亡和支架内血栓的风险。现仍需更多的临床试验的证据。
　　5．其他。氯吡格雷治疗依从性差、剂量不足等原因应当避免。另外研究表明糖尿病，肥胖患者更易出现阿司匹林和氯吡格雷抵抗。故针对性的控制血糖和体育锻炼可能会改善氯吡格雷抵抗。
　　综上所述，目前有关氯吡格雷抵抗仍是国内外关注的研究热点。临床处理原则重点包括三方面：1.增加氯吡格雷负荷量和维持量；2.联用其他抗血小板药物，如Ⅱb／Ⅲa受体拮抗剂；3. 换用新型P2Y12受体拮抗剂，如普拉格雷和替卡格雷。其中新型抗血小板药物最为重要，也是氯吡格雷抵抗患者的重要替代治疗。此外，美国FDA建议：应当避免在由基因变异或其他药物作用引起CYP450 2C19等位基因功能缺失的患者中使用氯吡格雷。我们将期待新的研究结果。